熱點(diǎn)關(guān)注 || PAT 技術(shù)在藥物研發(fā)、生產(chǎn)中的應(yīng)用

? 中紅外光譜

? 拉曼光譜

聲學(xué)技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用主要分為主動測量和被動測量模式。 

主動聲學(xué)技術(shù)通過發(fā)送一組聲波到目標(biāo)樣品并收集穿透樣品后的聲波，而聲波的衰減和聲波透過樣品后速率的變化與樣品材料的物理性質(zhì)和熱力學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，如密度、孔隙率和濃度等。主動聲波依賴于聲波穿透物體的能力，主要應(yīng)用于聲音易于穿透的液體或混懸樣品，如混懸劑的質(zhì)量評價(jià)和樣品瓶中的填裝容量水平的檢測。 

被動聲學(xué)技術(shù)基于收集過程中發(fā)出的聲波，依靠聲學(xué)傳感器的敏感度和收集特定的產(chǎn)品或監(jiān)測工藝頻率聲波信息的能力。為避免被其他聲音或噪聲的干擾需要選擇合適的頻率。被動聲學(xué)的應(yīng)用主要包括監(jiān)測制劑制備過程等，如高剪切制粒、流化床制粒、滾壓法和壓片過程。

蓄熱系數(shù)是指物質(zhì)能夠吸附熱量的速率，是物體結(jié)合了熱導(dǎo)、密度和熱容的性質(zhì)。增加密度會增加蓄熱系數(shù)；蓄熱系數(shù)的變異性越大說明物體是越不均勻分布等。由于物料的蓄熱系數(shù)對其組成和物理性質(zhì)比較敏感（如密度和孔隙率等），所以該參數(shù)可用來監(jiān)測藥品生產(chǎn)過程，包括濕法制粒、混合、干燥和混合過程等，利用水的蓄熱系數(shù)變化遠(yuǎn)大于典型固體藥物的特點(diǎn)，通過利用旁線技術(shù)，控制制粒終點(diǎn)、監(jiān)測流化床干燥和混合過程。

色譜理論、色譜材料（如固定相，樹脂或者特定顆粒和孔徑的固定相支撐劑等）、色譜柱（直徑和長度）和分離方法（不同的分離機(jī)制）的發(fā)展提供了更好的分離效率和特異性，從而使得快速在線分析成為可能。另外，色譜硬件系統(tǒng)的最小化可以使整個(gè)分析系統(tǒng)更加穩(wěn)定從而適合在生產(chǎn)環(huán)境下使用，目前進(jìn)行實(shí)時(shí)工藝監(jiān)測和控制的應(yīng)用案例包括反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測、色譜柱的樣品分離和收集及發(fā)酵液中營養(yǎng)成分加入量的監(jiān)測等,當(dāng)需要實(shí)時(shí)質(zhì)量決定的時(shí)候，在線色譜檢測系統(tǒng)因滿足與工藝設(shè)備實(shí)時(shí)同步的要求從而可以提供有效、準(zhǔn)確的工藝控制。

激光衍射技術(shù)主要用于表征氣霧劑、乳劑、混懸劑和噴霧劑（包括定量吸入劑）和低密度粉體流（如粉碎后出口物流）。激光衍射法測定的是顆粒的平均直徑并可獲得基于體積徑的粒徑分布結(jié)果。

通常光學(xué)工具應(yīng)用原理有以下幾種方式：

其他過程分析工具還包括離線研究設(shè)備的在線應(yīng)用轉(zhuǎn)化，如NMR等。 

一些新的技術(shù)則是將已有的技術(shù)使用到新的應(yīng)用上。如應(yīng)用X射線進(jìn)行非破壞性監(jiān)測泡罩包裝中產(chǎn)品是否存在或外來異物檢測（如干燥和粉碎過程中API的污染情況）。X射線也可作為層析源來獲取片劑中API的分布的空間信息。 

空間信息也可以通過應(yīng)用如太赫茲（Tera-hertz)等遠(yuǎn)紅外的長波長燒譜技術(shù)來獲取。太赫茲波分散于固體樣品內(nèi)并反映了樣品折射率的變化，這種特性使其在包衣或多層片的監(jiān)測方面有很大的應(yīng)用前景。如果所測量的片層厚度范圍在該項(xiàng)技術(shù)的穿透范圍之內(nèi)（更重要的是多層片的厚度差異，這取決于所應(yīng)用波長的范圍），該技術(shù)則尤為適合。

當(dāng)獲得的數(shù)據(jù)多于二維的時(shí)候就需要進(jìn)行數(shù)據(jù)對多變量數(shù)據(jù)分析。例如當(dāng)在線收集光譜數(shù)據(jù)同時(shí)又會加入時(shí)間變量，這樣整個(gè)數(shù)據(jù)就有2個(gè)變量：時(shí)間和波長。同樣在線聲學(xué)、激光衍射和色譜數(shù)據(jù)除時(shí)間外還分別有頻率、粒徑和洗脫時(shí)間等變量。多變量分析用來分析多維數(shù)據(jù)，并可從中說明和分析所有的顯著變量。
 

這里主要以口服固體藥物制劑為例說明PAT在藥品研制和生產(chǎn)中監(jiān)測和控制單元操作的應(yīng)用。

利用光譜學(xué)技術(shù)進(jìn)行原料藥的鑒別有以下優(yōu)點(diǎn)：

近紅外、中紅外和拉曼光譜已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)中實(shí)驗(yàn)室原料藥鑒別。當(dāng)前尚需開發(fā)在線光譜技術(shù)方法以減少操作所需要的經(jīng)驗(yàn)性，并能將該方法推廣到生產(chǎn)工廠中所有原料藥和在線材料檢測中去。 

近紅外鑒定通常都是對近紅外光譜進(jìn)行數(shù)學(xué)或化學(xué)計(jì)量學(xué)轉(zhuǎn)換，并于類似的參比圖庫進(jìn)行比較。近紅外鑒別譜圖庫的主要優(yōu)勢是其測試的快速無損傷性。另外由于近紅外光譜含有與樣品物理性質(zhì)有關(guān)的信息（即粒徑、孔隙率和密度等），所以該方法可以用來確認(rèn)樣品同時(shí)滿足化學(xué)和物理的標(biāo)準(zhǔn)要求。

配有光纖光學(xué)探頭的近紅外光譜儀可以對生產(chǎn)車間中的原材料以及在線物料進(jìn)行鑒別和驗(yàn)證。隨著對原材料鑒別的要求日趨嚴(yán)格（每一桶需要用來進(jìn)行藥品生產(chǎn)的活性成分都需要進(jìn)行鑒別），通過采用快速近紅外鑒別分析的方法可以節(jié)省大量的資源。 

衰減全反射中紅外光譜也可以用作原材料化學(xué)和物理性質(zhì)的在線快速分析，該方法已經(jīng)被主要的藥典接受用于化學(xué)物質(zhì)鑒別，在某些情況下可以用于某些物理鑒別，如區(qū)分不同固態(tài)晶型等。該方法具有高專屬性，幾乎不需要圖譜庫中的參比圖譜。光譜數(shù)據(jù)可通過直接與現(xiàn)有的譜圖比較，也可通過與近紅外光譜所類似的處理后進(jìn)行辨別分析。從樣品的角度考慮，衰減全反射中紅外光譜不需要制備樣品，不容易受到樣品粒徑變化的影響，采樣時(shí)間約為1min并可用少于1mg的樣品產(chǎn)生足夠的光譜圖。這些優(yōu)點(diǎn)使得衰減全反射中紅外光譜尤為適用于作用強(qiáng)烈的化合物的鑒別。

混合是固體制劑生產(chǎn)中較為常見的單元操作之一，為了保證混合的均勻性，現(xiàn)行的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)均要求自混合器中或混合器流人物料桶中獲取單元劑量樣品。如果樣品的含量位于理論值的85%-115%的范圍內(nèi)，則認(rèn)為混合過程是均勻的，因?yàn)椴蓸悠魅拥倪^程會導(dǎo)致樣品產(chǎn)生分層現(xiàn)象，所以可能會對本來均勻的樣品產(chǎn)生誤導(dǎo)性的結(jié)果。 

根據(jù)光譜儀的位置不同，實(shí)時(shí)監(jiān)測既可采用連續(xù)方式進(jìn)行也可采用每旋轉(zhuǎn)周期測量一次的方式，因?yàn)榉勰┗旌掀髦惺翘幱谶B續(xù)運(yùn)動的狀態(tài)，所以每個(gè)收集到的光譜圖都是來源于不同的粉末樣品，由于測量和分析都是實(shí)時(shí)進(jìn)行，所以混合終點(diǎn)也可進(jìn)行實(shí)時(shí)判定。這尤其有利于那些混合均勻度對原料或者上游單元操作敏感的工藝過程。確保樣品的混合均勻性可以降低在生產(chǎn)工藝的后期階段產(chǎn)生含量固體制劑開發(fā)和制備中的應(yīng)用均勻度問題的風(fēng)險(xiǎn)。除含量均勻度外，如粒徑、密度、水分含量或片劑的硬度等都與混合過程中的近紅外光譜相關(guān)。 

近紅外光譜和拉曼光譜都可用來監(jiān)測混合過程并判定混合終點(diǎn)。對滾筒混合器而言，選擇用于混合監(jiān)測的光譜儀需要考慮以下因素：

對于連續(xù)混合器是可以實(shí)現(xiàn)反饋控制，光譜儀用來監(jiān)測出口處物料的狀態(tài)，根據(jù)其所獲得的均勻度數(shù)據(jù)來調(diào)節(jié)物料的滯留時(shí)間和進(jìn)料速率，從而最終制造出均勻度可接受的產(chǎn)品。

干法制粒所壓制的帶狀物經(jīng)研磨后變?yōu)轭w粒從而適合于后續(xù)的單元操作（如混合、壓片等）。API、潤滑劑和壓制的大片的均勻度可以利用近紅外技術(shù)進(jìn)行在線監(jiān)測。經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的專用測量探頭可以安裝到滾壓機(jī)上以測定API、潤滑劑和密度的變化。AP1和潤滑劑的變化通過監(jiān)控特征波長來實(shí)現(xiàn)，而密度的監(jiān)測可以追蹤光譜的基線變化。實(shí)時(shí)監(jiān)測的質(zhì)量特性可以提醒操作者改變工藝或者環(huán)境從而使得經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

最常見的濕法制粒工藝是在水性黏合劑存在情況下采用高剪切混合制粒后利用流化床進(jìn)行干燥。用來監(jiān)測制粒工藝的技術(shù)除近紅外技術(shù)還包括功率輸出、聲頻發(fā)射、熱擴(kuò)散系數(shù)、聚焦束反射顯微鏡等。高剪切制粒機(jī)的功率曲線應(yīng)用于制粒過程終點(diǎn)的判定已經(jīng)有幾十年的時(shí)間。輸出功率與顆粒制粒密切相關(guān)，并可以利用工具進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測以確保所生產(chǎn)顆粒具有良好的批間重現(xiàn)性。與顆粒制粒密切相關(guān)，并可以利用工具進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測以確保所生產(chǎn)顆粒具有良好的批間重現(xiàn)性。

濕法制粒是個(gè)快速的工藝過程，因此需要高的掃描速率（若干秒／次掃描），并且需要測量的波長范圍要大于1940nm。近紅外光譜可以通過觀測合適的波長信號變化趨勢，監(jiān)測活性成分或輔料在顆粒中的分布和溶出。 

另外濕法制粒需要關(guān)注的質(zhì)量性質(zhì)還有顆粒粒徑。測定顆粒的粒徑分布（包括體積徑和數(shù)量徑）可以利用能夠處理高固體含量樣品的技術(shù)方法（如聚焦束反射顯微鏡）通過優(yōu)化安裝角度和利用局部探頭加熱裝置構(gòu)建系統(tǒng)和探頭來克服物料床的高密度挑戰(zhàn)，同時(shí)利用FBRM技術(shù)進(jìn)行測定和控制顆粒生長的速度。

流化床干燥法是比較商用的一種減少顆粒中水分的干燥技術(shù)，粉體中的水分含量是藥品生產(chǎn)過程中一直備受關(guān)注的指標(biāo)。 

近紅外光譜技術(shù)可以有效實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測干燥過程中的水分含量。干燥過程中收集到的近紅外圖譜數(shù)據(jù)時(shí)通過建立模型校正，獲得計(jì)算出的實(shí)時(shí)水分?jǐn)?shù)據(jù)，控制干燥終點(diǎn)以達(dá)到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在線水分實(shí)時(shí)監(jiān)測可以消除二次干燥的需求，從而減少總的操作時(shí)間。另外實(shí)時(shí)監(jiān)測系統(tǒng)可以根據(jù)具體顆粒的性質(zhì)變化增加或減少干燥時(shí)間，從而保證每次均獲得滿足目標(biāo)要求的水分含量。 

當(dāng)選擇光譜儀作為監(jiān)測干燥的應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意考慮以下幾個(gè)因素：
 

膠囊灌裝的主要產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是含量均勻度和裝量差異。近紅外技術(shù)和軟X射線技術(shù)應(yīng)用于膠囊灌裝機(jī)用來實(shí)時(shí)監(jiān)測含量均勻度和填裝重量，另外還包括利用振動光譜經(jīng)光纖探頭監(jiān)測加料斗中和粉體桶中是否有分層現(xiàn)象出現(xiàn)、在線膠囊重量檢查器，這些技術(shù)可以獲得含量均勻度或重量的實(shí)時(shí)變化信息，從而為質(zhì)量控制提供更及時(shí)的反饋信息和把握時(shí)機(jī)。

片劑的主要產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是含量均勻度、硬度、片重和溶出曲線。在線設(shè)備可以獲取近紅外光譜并在幾分鐘內(nèi)對每片進(jìn)行片重、片厚和硬度的測定，獲取這些數(shù)據(jù)和合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可允許參數(shù)放行。在線壓力和重量儀器是易于獲得的，可以用來在反饋控制循環(huán)中根據(jù)需要調(diào)節(jié)粉末填充和壓力，從而將片重和片劑厚度維持固定的水平。

包衣過程主要是應(yīng)用上色包衣步驟，主要關(guān)注片劑表面狀態(tài)。隨著功能性和活性成分包衣應(yīng)用的增加，如何決定包衣重量和包衣厚度就成為關(guān)鍵，對于功能性包衣會影響釋放曲線，而如果是活性成分包衣則會影響最終含量。 

實(shí)時(shí)包衣數(shù)據(jù)可以通過安裝在線設(shè)備獲得，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)包衣參數(shù)的控制。包衣機(jī)內(nèi)部的監(jiān)測設(shè)備安裝位置和樣品代表性方式是實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵。例如將近紅外光譜裝配在片劑的自動取樣器上，考慮到近紅外不能穿透片劑包衣成分里如遮光劑，因此這類測量通常在進(jìn)行顏色包衣之前完成。也有文獻(xiàn)報(bào)道利用太赫茲光譜（terahertz spectroscopy)來測定包衣厚度，這項(xiàng)技術(shù)可以為片劑的多重包衣或者雙層片開發(fā)提供非常有用的信息，而近來有關(guān)儀器設(shè)備的開發(fā)進(jìn)展也使得對包衣和壓片過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測成為可能。

固體制劑事業(yè)部作為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。 

固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè)，每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào)，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。 

公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力，豐富的資源： 

◆專家顧問團(tuán)隊(duì)，由業(yè)內(nèi)知名專家組成，對NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項(xiàng)目，技術(shù)支持到位； 

◆體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì)，由資深國際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開發(fā)，降低BE風(fēng)險(xiǎn)； 

◆制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì)，制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，配置數(shù)百平米的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，國內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測； 

◆產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)，具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，為實(shí)現(xiàn)制劑由實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)?；a(chǎn)保駕護(hù)航；  

◆中試車間，擁有GMP認(rèn)證的制劑中試車間，為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎(chǔ)保障。 

我公司為客戶提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術(shù)水準(zhǔn)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)，為讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。